Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями



страница3/13
Дата01.05.2016
Размер2.48 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13

1.3.Клиническая фармакокинети-ка (основные кинетические про-цессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорб-ции и элиминации, терапевти-ческого окна и пр. Взаимодейст-вие лекарств и пищи)
Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то

клиническая фармакокинетика – второй важ-

нейший раздел клинической фармакологии, опе-

рирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех про-цессов прохождения и превращения лекарствен-ного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффек-тами. К основным фармакокинетическим процес-сам относятся:
А) Высвобождение лекарства из лекарствен-ной формы
Б) Всасывание (абсорбция) В) Распределение Г) Метаболизм

Д) Выведение (экскреция)

Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правиль-но дозировать препарат, прогнозировать ско-рость наступления и выраженность фармакоди-намического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использо-вать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неуда-чи фармакотерапии, а также при лечении паци-ентов с выраженными функциональными наруше-ниями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются:
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время»
интегральный параметр пропорциональный обще-му количеству ЛС в организме. По этому показа-телю можно судить как о максимальной концен-трации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.
Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.
Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного ис-следуемым методом (перорально, внутримышеч-но), к AUC при внутривенном его введении.
Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.
Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в про-цессе всасывания («эффект первичного прохож-дения», пресистемный метаболизм)
Константа абсорбции (Rab) – характеризу-
ет скорость поступления ЛС в системный крово-ток при внесосудистом введении.

Максимальная концентрация (Сmax) –

характеризует эффективность и безопасность ле-карственного средства, её значение не должно вы-ходить за границы терапевтического диапазона.



Время достижения максимальной кон-

центрации (Тmax) – при линейной зависимости «концентрация- эффект» позволяет оценить вре-мя наступления максимального эффекта препара-та. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического


10

Общие положения




действия может отставать по времени от реги-стрируемой его максимальной концентрации.


Объём распределения (Vd) – условный пока-
затель, отражающий степень захвата препарата тка-нями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концен-трацию, равную его концентрации в плазме.
Клиренс (CL) – характеризует скорость «очи-щения» организма от лекарственного вещества. Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепо-чечный клиренс, в зависимости от путей элими-нации препарата.

Константа скорости элиминации (Kel) –

характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.



Период полувыведения (Т½) – пропорцио-

нален константе элиминации (Т½ = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация пре-парата в организме уменьшается вдвое.


Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффек-тами лекарств. Прежде всего, это касается нарас-тания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большин-ства лекарственных средств установлена достаточ-но высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявле-нием эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиоло-гическим пределом. На практике следует пользо-ваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нараста-ния, выраженности и длительности эффекта в за-висимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств у большого ко-личества пациентов. Очевидно, что скорость разви-тия и выраженность эффекта будут максимальны-ми при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть пре-паратов требует обязательного первичного про-хождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ)


  • в этом случае их сублингвальный прием не име-ет преимуществ (исключение – каптоприл и ли-зиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться мало-эффективными у пациентов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у лиц старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее ча-сто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концен-трация в крови и стабилизация фармакологическо-го действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параме-тры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации




нии гемато-гистологических барьеров, проникно-вении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное вса-сывание в щелочной или кислой среде соответ-ственно. Лекарственная форма может обуслав-ливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов пищи. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак




  • запиванием достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства




  • пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует принимать во время или сразу после еды, что специально оговаривается в анно-тациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, ви-тамины, некоторые антибиотики, средства, раздра-жающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности,

циркадные ритмы некоторых физиологических про-цессов. В соответствии с последними, статины пред-почтительней принимать в вечерние часы, диурети-ки – в ранние утренние, пролонгированные нитра-ты – за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки; целе-сообразно соотнести пик антигипертензивного действия препарата с выявленными часами наибо-лее значимого подъема АД по данным СМАД и т.д.


1.4. Положение о враче клини-ческом фармакологе. Формуляр-ная система и стандарты лечения. Противоречат ли они индивиду-альному подходу к терапии кон-кретного пациента?

Весь вышеуказанный и далеко не полный перечень задач, стоящих перед клинической фармакологией, актуализировал выделение отдельной специальности «врач – клиниче-ский фармаколог». Впервые эта специаль-ность была регламентирована соответствую-щим приказом МЗ РФ и «Положением о враче – клиническом фармакологе», призванном решать следующие вопросы:




  1. Выбор лекарственного средства для лече-ния конкретного больного.

  2. Составление индивидуальной лекарствен-ной программы.

  3. Выбор пути введения препарата.

  4. Наблюдение за действием лекарственного средства.

  5. Предупреждение и устранение нежелатель-ных лекарственных явлений.

  6. Своевременное и регулярное информирова-ние специалистов о появлении новых мето-

дов фармакотерапии.

Следует подчеркнуть, что клинический фар-маколог ни в коей мере не подменяет врача-специалиста. Он помогает последнему в терапии «нестандартных» пациентов, которые в силу тех или иных причин не отвечают на лечение соглас-но существующим рекомендациям, либо лишены




11

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями




возможности получать таковое из-за большого ко-личества противопоказаний, составляет индиви-дуальные лекарственные комбинации для «реф-рактерных» пациентов. Клинический фармаколог выступает в качестве эксперта при неэффектив-ности терапии, анализирует все возможные при-чины последней, в том числе фармакокинетические, обсуждает их с лечащим врачом и предлагает новые варианты лечения. Важнейшей обязанностью клини-ческого фармаколога является обеспечение врачей-специалистов современной и научно-доказанной информацией о лечении и профилактике заболева-ний. При этом, к сожалению, приходится констати-ровать неадекватность традиционных источников такой информации: они быстро устаревают, могут быть очень большими по объему и подчас противо-речивыми. А у практикующего врача часто ограни-чено время для принятия правильного клинического решения или чтения научной литературы (не более получаса в неделю).


Последние годы практическая медицина в России максимально формализовалась. Прежде всего, были разработаны стандарты и протоколы ведения пациентов, страдающих наиболее значи-мыми заболеваниями. Эти документы регламенти-руют алгоритм действий врача в типовых клини-ческих ситуациях, но по сути исключают клини-ческое мышление доктора, то есть то, что всегда составляло главный отличительный признак оте-чественной медицины – индивидуальный подход к лечению больного. Схематизация лечения, безу-

словно, несет некоторый позитив и, прежде всего, исключение серьезных ошибок в фармакотерапии, но одновременно не позволяет избегать таковых




  • «нетиповых» случаях. Последнее десятилетие также характеризовалось попытками внедрения

  • России формулярной системы, т.е. составлением списков приоритетных лекарственных средств для различных категорий пациентов. При этом были выделены различные типы формуляров: федераль-ный, региональный, лечебно-профилактического учреждения, отделения и другие. Кроме того, определены постоянно меняющиеся списки гаран-тированных лекарств для различных категорий так называемых «льготников». Неподкрепленные соот-ветствующим финансированием, эти списки служат причиной постоянных конфликтов между пациен-тами и органами управления здравоохранения в регионах. Составление формуляров, списков феде-ральных и региональных гарантий в большой степе-ни было делегировано клиническим фармакологам (особенно в регионах), что по мнению составителей настоящих рекомендаций, постепенно превращает


«фармакологию у постели больного» в прин-
ципиально новую специальность, которую можно назвать «административной фармакологией».
Тем не менее, клиническая фармакология по-прежнему является дисциплиной, во многом опре-деляющей современные подходы к рациональной фармакотерапии, и служит отправной точкой при разработке новых методов лечения.


2. Принципы рациональной фармакотерапии

Приступая к лечению конкретного пациента, врач вынужден решать множество задач, важ-нейшей из которых является выбор лекарствен-ного средства (или комбинации лекарственных средств) для стартового и последующего лечения. Кратко эти задачи могут быть сформулированы следующим образом:




  1. Необходимо выбрать группу лекарственных средств.

  2. Определиться в выборе конкретного пред-ставителя группы.

  3. Решить вопрос об использовании оригиналь-ного препарата или его копии (дженерика).




  1. Если дженерика, то какого именно.

  2. Назначить адекватный режим дозирования.

    • свое время основные положения рацио-нальной фармакотерапии были предложены

D.R.Laurence и P.N.Bennett (1960). Многократно адаптированные к ментальности врачей различ-ных стран, они в целом сводятся к ряду вопросов, которые врач должен задать себе, прежде чем назначить конкретное лекарственное средство конкретному пациенту.
2.1. Определение терапевтиче-ской мишени
2.1.1. Следует ли вмешиваться назначением лекарства в течение заболевания?
Это важный вопрос, требующий всесторонней оценки выявленной патологии и возможности из-
бавить от неё пациента с помощью диеты, режим-ных мероприятий, малого хирургического вме-шательства, физиотерапевтического лечения и т.д. В качестве примера может служить I степень артериальной гипертензии, которая может быть устранена ограничением потребления хлорида натрия, отказом от курения и дозированными физическими нагрузками, диета также способна нормализовать отклонения в липидном спектре пациента, а единичные желудочковые экстраси-столы в большинстве случаев не требуют медика-ментозной коррекции.
2.1.2. Каких изменений в организме необходимо добиться?

Клинико-фармакологический подход к лече-нию подразумевает максимально точное опреде-ление терапевтической мишени для выбранного лекарственного средства. Большинство патоло-гических процессов имеет несколько составля-ющих, однако цель для лекарства должна быть максимально конкретизирована.


На практике, к сожалению, такой подход дале-ко не всегда осуществим. Например, в идеале было бы желательно при выборе антигипертензивного препарата воздействовать на конкретный меха-низм повышения АД, учитывая механизм действия конкретной группы антигипертензивных препара-тов (таких групп на сегодняшний день существует по крайней мере пять). Тем не менее с позиций доказательной медицины до сих пор ни одна из этих групп не доказала своих преимуществ перед другой, до сих пор не удалось точно определить, в каких случаях какой из этих групп препаратов


12

Общие положения




следует отдавать предпочтение. Поэтому все со-временные клинические рекомендации по лечению артериальной гипертонии (как Европейские, так и рекомендации ВНОК) главным принципом терапии считают достижение целевых цифр АД, а выбор группы препаратов при этом рекомендуется делать, исходя из так называемых дополнительных показа-ний к назначению той или иной группы препаратов, учитывая при этом и противопоказания к их назна-чению у конкретного больного.


2.2. Контроль фармакодинами-ческого эффекта
2.2.1. Возможно ли добиться поставленной цели избранным лекарственным средством?
Вопрос подразумевает учет как фармакологи-ческого действия препарата, так и наиболее зна-чимых механизмов формирования патологиче-ского процесса. Однако в тех случаях, когда цель лечения является долгосрочной (например, ко-нечной целью лечения артериальной гипертонии согласно современным клиническим рекоменда-циям является снижение вероятности ее ослож-нений и смертности), то достижения такой цели врач, как правило, оценить неспособен. Тем бо-лее он неспособен сделать какие-то обобщения в отношении эффективности влияния тех или иных групп препаратов на конечные точки заболева-ния. Поэтому ориентироваться на клинический опыт врача в выборе стратегии лечения – вещь достаточно спорная. Клинический опыт может подсказать врачу, как больной будет реагировать на конкретный препарат в первую очередь в от-ношении его переносимости, выбрать эффектив-ную дозу и т.п. (см. раздел 2.2.2.). При выборе же стратегии лечения врач должен в первую очередь руководствоваться данными доказательной меди-цины, которые, как уже отмечалось, реализуются в клинических рекомендациях.
2.2.2. Как определить, что цель

достигнута?

Постановка вопроса не подразумевает оценки эффективности препарата по страте-гически значимым изменениям в течение за-болевания. Важно оценить ответ организма на воздействие лекарства, поскольку неуда-ча лечения может в равной степени зависеть как от неправильно выбранного препарата, так и от ошибки в его дозировании. Следует как можно раньше оценить простейшие про-явления действия лекарственного средства (изменение таких показателей как ЧСС, АД, температуры тела, появление активного ди-уреза, обезболивающего эффекта и прочих легко определяемых параметров), и только после этого принимать решение об увели-чении дозы, добавлении второго препарата или отмены выбранного препарата как неэф-фективного. В некоторых случаях для такой оценки достаточно нескольких часов (нитра-ты, бета-блокаторы, антагонисты кальция), в других требуются дни или недели (индапа-



мид, статины). Действие некоторых же пре-паратов (например, антиагрегантов) доступ-ными методами оценить часто вообще невоз-можно, необходимость их применения опять же определяется исключительно данными доказательной медицины, задачей врача является лишь контроль за переносимостью этих препаратов.
Подсказкой врачу являются так называемые суррогатные конечные точки, которые в ряде случаев точно зафиксированы в клинических ре-комендациях. Классические примеры таких точек – целевые уровни АД, липидов плазмы, глюкозы крови.
2.2.3. Обеспечивает ли препарат и путь его введения накопление лекарства в нужном месте в необходимой концен-трации и на достаточный срок?
Учет фармацевтических и фармакокинетиче-ских свойств избранного лекарственного сред-ства, т.е. его растворимости в воде и липидах, тропности , возможности трансформироваться в активную форму, способности проникать через гемато-гистологические барьеры, и тем самым до-стигать терапевтической мишени в необходимой концентрации может быть полезным для прак-тического врача. В частности водорастворимые ингибиторы АПФ быстро и активно нейтрализуют активность циркулирующей РААС, что делает их препаратами выбора при гипертонических кризах, в то время как замедление процессов ремодели-рования сердечно-сосудистой системы и кардио-васкулярного континуума в целом более присуще липотропным препаратам. Проникновение через гематоэнцефалический барьер и, стало быть, воз-можность влиять на процессы торможения психо-эмоционального статуса более характерно для липотропных БАБ, что следует учитывать при вы-боре препарата этой группы в лечении пациента с депрессией.
Следует предостеречь практического врача, однако, от поспешного и бездумного перенесения данных фармакокинетики в реальную клиниче-скую практику. Полученные на здоровых добро-вольцах, а иногда и в эксперименте на животных, эти данные далеко не всегда можно использовать в клинике. Так, например, степень селективности некоторых БАБ оказалась совершенной различ-ной по данным экспериментов на животных и по данным исследований, проведенных у больных с сердечно-сосудистой патологией.
2.2.4. Когда следует прекратить лечение?
Долгое время неизменным правилом была активная терапия пациента с острым заболева-нием до полного выздоровления, с хроническим – до достижения стойкой ремиссии. Сегодня часть патологических процессов (артериаль-ная гипертензия, хроническая сердечная не-достаточность, атеросклероз, нарушения свер-тываемости крови, некоторые виды нарушений ритма) требуют неопределенно долгого, часто пожизненного медикаментозного контроля. В большинстве случаев решение об отмене фарма-котерапии или её приостановке принимается ин-


13

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями




дивидуально в конкретной клинической ситуа-ции. Естественно, речь не идет о заместительной терапии, прерывание которой недопустимо.


2.2.5. Какие нежелательные лекарственные реакции (побочные эффекты) могут возникнуть в ходе лечения избранным препаратом?
«Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще». Это аксиома, высказанная в свое время Б.Е. Вотчалом, особенно актуальна в наше время на фоне безудержной рекламы ме-дицинских препаратов и биологически активных добавок, декларирующей не только их небыва-лую эффективность, но и практически абсолют-ную безопасность. Вместе с тем, любое назна-ченное лекарственное средство, таит опасность негативных последствий для организма в виде нежелательных явлений , которые можно класси-фицировать следующим образом:

Фармакодинамические (обусловлены



фармакологическими свойствами ЛС),
такие как ортостатические реакции при на-значении антигипертензивных средств, су-хой кашель при приеме ингибиторов АПФ, проаритмическое действие антиаритмиче-ских препаратов, нарушение проводимости под влиянием бета-адреноблокаторов, тахи-кардия и отеки голеней при применении ди-гидропиридиновых антагонистов кальция).

Токсические (обычно дозозависимые)

связаны с избирательной токсичностью лекарственных средств в отношении жиз-ненно важных органов. Информация о ток-сичности (гепато-, нефро-, гемато-, нейро-, кардиотоксичности и т.д.) устанавливается в ходе доклинических и клинических испы-таний и вносится в аннотацию на соответ-ствующий препарат. Ее следует учитывать при назначении лекарства пациентам с исходным поражением соответствующих органов и систем.
Аллергические (псевдоаллергичес-

кие) как правило непредсказуемы, хотя известны наиболее аллергогенные груп-пы лекарственных средств (беталактам-ные антибиотики) и препараты, развитие аллергии на которые нетипично (бета-адреноблокаторы). Учет исходного аллер-гологического анамнеза пациента позволя-ет минимизировать риск таких реакций.
Идиосинкразия (генетически предопре-деленная аномальная реакция на ле-карственное средство) достаточно редкое явление с часто неясным механизмом разви-тия. Большого значения в практике кардио-лога не имеет.
Тератогенные и эмбриотоксические.

Изучаются в эксперименте на животных и крайне редко в клинических исследова-ниях. Информация о них чаще получается при ретроспективном анализе или в виде отдельных сообщений. Лечение беремен-ных представлено в соответствующем разделе настоящих рекомендаций.

Синдром отмены (рикошета) – ухудше-

ние течения болезни после внезапной отме-ны лекарственного средства



Лекарственная зависимость – тяжелое пси-
хосоматическое состояние, требующее воз-обновления приема лекарственного средства. Характерно для психотропных и наркосодер-жащих препаратов. К лекарственной зависи-мости не относится необходимость постоянно-
го приема средств заместительной терапии. Следует отметить, что одни и те же фармаколо-гические эффекты могут как соответствовать зада-чам лечения, так и выступать в качестве нежела-тельных. Например, гипотензия при внутривенной инфузии нитроглицерина при купировании отека легких на фоне гипертонического криза позволя-ет одновременно управляемо снижать артериаль-ное давление. Тот же эффект у пациента с отеком легких и явлениями кардиогенного шока не позво-ляет использовать нитроглицерин. Классический побочный эффект бета-блокаторов – удлинение интервала PQ используется в терапии синдрома LGL, экскреция калия петлевыми салуретиками – для коррекции гиперкалиемии, а венозная вазо-дилятация при применении изосорбид динитрата наряду с ограничением преднагрузки на миокард выступает в качестве причины головной боли. Вышеуказанное мотивирует последний вопрос.
2.2.6. Не превышает ли риск развития нежелательных явлений риска от нена-значения пациенту избранного лекар-ственного средства?
Соотношение «риск- польза» во многом опре-деляет правомерность выбора лекарственного средства. Так пациенту, перенесшему острый инфаркт миокарда и страдающему хронической обструктивной болезнью легких, необходимо как минимум предпринять попытку назначения селек-тивного БАБ, который не следует назначать паци-енту с ХОБЛ по показанию «артериальная гипер-тензия». Терапия ингибиторами АПФ обязательна для пациентов с хронической сердечной недоста-точностью даже на фоне умеренной гипотонии, но является всего лишь дополнительным средст-вом в лечении хронической ИБС. Несмотря на абсолютную пользу антиагрегантов во вторич-ной профилактике ИБС, от их приема вынужде-ны воздерживаться пациенты с потенциально высоким риском кровотечения.
Таким образом, первичный выбор препарата моти-вируется рядом обстоятельств. Они могут быть све-дены в некие алгоритмы выбора лекарственного средства, один из которых представлен в насто-ящих рекомендациях. В фундаментальных руко-водствах по клинической фармакологии эти алго-ритмы детализированы в еще большей степени, представлены в виде своеобразных развернутых шагов и, тем не менее, не способны предусмотреть всех реально встречающихся ситуаций. Поэтому клиническое мышление врача, его опыт должны на-кладываться на все существующие рекомендации и превалировать в принятии решения. Лечение кон-кретного пациента это всегда очередной «клини-ческий эксперимент», часто не укладывающийся в рамки самых подробных рекомендаций.


Каталог: kardio
kardio -> Тест по Кардиологии система подготовки к тестам Gee Test oldkyx com Список вопросов по Кардиологии
kardio -> Методические рекомендации для курсантов к практическому занятию тема: «болезни перикарда. Классификация. Острые и хронические перикардиты; диагностика и лечение.»
kardio -> Мерцание, трепетание предсердий, предсердные тахиаритмии
kardio -> Хроническая сердечная недостаточность
kardio -> Рабочая программа факультативной дисциплины «клиническая фармакология» к основной образовательной программе
kardio -> Кардиоспазм (на выходе) Вариант №1
kardio -> Рабочая программа дисциплины (модуля) «функциональная диагностика в кардиологии»


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница