Российская академия наук


Протеиназы гемостаза как регуляторы процессов нейродегенерации



страница214/848
Дата10.12.2019
Размер1.98 Mb.
1   ...   210   211   212   213   214   215   216   217   ...   848
Протеиназы гемостаза как регуляторы процессов нейродегенерации

Горбачева Л.Р.1,2, Струкова С.М.1

1МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, Россия; 2ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Минздрава России, Москва, Россия, gorbi67@mail.ru.
Как свидетельствует отечественная и мировая статистика, количество сосудистых заболеваний головного мозга в последнее время значительно увеличилось и среди причин смерти они стали занимать третье-четвертое место после сердечно-сосудистых заболеваний и опухолей. Ишемический и геморрагический инсульты, травмы мозга сопровождаются глутамат(Глу)-вызванной токсичностью, а также появлением в мозговой ткани тромбина и активированного протеина С (АПС) в результате повреждения сосудистой стенки и нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Целью настоящей работы было исследовать влияние разных концентраций тромбина и АПС на функции культивируемых нейронов и астроцитов мозга крыс в токсических условиях. Нами показано, что тромбин в высоких (более 50 нМ) концентрациях вызывает гибель более 30% нейронов (по сравнению с контролем), сопоставимую с эксайтотоксичностью, вызванной Глу. Предварительная инкубация клеток с АПС (1-10 нМ) отменяла гибель нейронов, вызванную как тромбином, так и токсическим действием Глу. Более того, тромбин в концентрации 1-10 нМ предотвращал апоптоз, вызванный Глу. Анализ пролиферации культивируемых астроцитов выявил, что тромбин в возрастающих концентрациях активирует дозозависимым образом пролиферацию клеток. Предынкубация клеточных культур с АПС блокировала данный эффект тромбина. Известно, что провоспалительное действие в эндотелиальных клетках реализуется через транслокацию в ядро транскрипционного фактора NF-kB. Нами показано, что как Глу, так и тромбина в высоких токсических концентрациях вызывают транслокацию в ядро нейронов субъединицы NF-kBр65. АПС защищает нейроны и снижает уровень NF-kBp65 в ядре нейронов. Рецепторный механизм действия исследуемых протеиназ гемостаза исследовали с использованием специфических блокирующих антител к рецепторам, активируемым протеиназами 1 и 3 (PAR1 и PAR3) и эндотелиальному рецептору протеина С (EPCR). Установлено, что в реализации действия, как тромбина, так и АПС осуществляется через PAR1. При этом протекторное действие АПС требует участия его собственного рецептора - EPCR. Известно, что PAR рецепторы относятся к трансмембранным рецепторам, связанным с G-белком и специфичны по способу активации. Протеиназа расщепляет одну внеклеточную связь на N-конце и образовавшийся «привязанный лиганд» активирует рецептор присоединяясь ко второй внеклеточной петле. Поскольку АПС для реализации своих протекторных эффектов требует наличие 2-х рецепторов (PAR1 и EPCR), а не одного, как в случае тромбина и направленность эффектов этих протеиназ различна, мы полагаем, что, несмотря на участие PAR1 в действии обеих протеиназ, результат активации этого рецептора, вероятно, связан с активацией различных внутриклеточных сигнальных путей. Это может определяться как активацией разных типов G белков, так и разной направленностью протеолетической активности протеиназ, расщеплением разных пептидных последовательностей рецептора. Выяснение тонких механизмов действия тромбина и АПС требует дальнейшего исследования.

Каталог: news
news -> Умеренные когнитивные нарушения у больных с сосудистым поражением головного мозга 14. 01. 11 нервные болезни
news -> 15-й международный медицинский форум «качество и безопасность оказания медицинской помощи» нижегородская ярмарка россия, Нижний Новгород
news -> Сборник материалов
news -> Разработка технологии вкусоароматических добавок с применением сенсорных технологий
news -> «казұму 85 жыл: жетістіктері мен келешегі» халықаралық ғылыми-тəжірибелік конференция аясындағы «клиникалық фармация: халықаралық ТƏжірибе мен қазақстанның денсаулық сақтаудағы даму ерекшеліктері»
news -> Программа международной научно-практической конференции 14-15 апреля 2016 г. Курск 2016
news -> Российская академия наук отделение физиологических наук


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   210   211   212   213   214   215   216   217   ...   848


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница