Руководство издание третье, переработанное и дополненное питер


МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ



страница13/18
Дата30.04.2016
Размер2.74 Mb.
ТипРуководство
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   18

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГИСТОГЕНЕЗ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ МЕДУЛЛЯРНЫХ КАРЦИНОМ

Медуллярные карциномы выделены в отдельную группу зло­качественных опухолей щитовидной железы. За последние 20 лет они явились предметом самого пристального изучения предста­вителями различных медицинских специальностей (клинициста­ми, морфологами, генетиками, биохимиками). В результате иссле­дований удалось доказать, что медуллярные карциномы представ­ляют собой совершенно особую нозологическую группу, отличную от других злокачественных опухолей щитовидной железы, что обусловлено в первую очередь особенностями гистогенеза медул­лярных карцином [12, 66].

Медуллярный рак щитовидной железы развивается из парафол-ликулярных С-клеток. Это единственная опухоль щитовидной же­лезы, развивающаяся из С-клеток. Последние входят в состав дис-семинированной или диффузной нейроэндокринной системы (APUD-системы), представленной отдельными клетками или небольшими клеточными группами, способными вырабатывать биогенные амины и полипептидные гормоны. Вопрос о гистогенезе APUD-клеток окончательно не решен. Большинство исследователей считают, что эти клетки происходят из неврального гребешка. Гистогенетические особенности медуллярных опухолей щитовидной железы столь отчетливы и значительны, что существуют сомнения в правильности отнесения этих опухолей к карциномам. Ряд морфологов счита­ют более правильным говорить о доброкачественных (аденомы) и злокачественных опухолях из С-клеток.

И. М. Кветной [46] предлагает называть все клетки, относя­щиеся к APUD-системе, апудоцитами, а опухоли, развившиеся из

248 Глава 14

апудоцитов, — апудомами. В таком случае, медуллярный рак щи­товидной железы является одним из видов апудом. С точки зре­ния гистогенеза, такое обозначение, конечно, совершенно правиль­ное. Но в литературе прочно укрепился привычный для всех термин медуллярный рак или солидный рак с амилоидозом стро-мы, которого мы и будем придерживаться.

Клиническое своеобразие медуллярных карцином в значитель­ной степени определяется особенностями гистогенеза.

Медуллярные карциномы щитовидной железы гормонально ак­тивны, они секретируют кальцитонин. Известно, что этот гормон вырабатывается С-клетками щитовидной железы и обладает ги-покальциемирующим действием. У больных медуллярным раком щитовидной железы содержание кальцитонина в плазме резко по­вышено (в 1000-10 000 раз больше, чем в норме). Подтвержде­нием того, что медуллярная карцинома продуцирует кальцито­нин, являются следующие факты:



  1. у больных медуллярным раком всегда определяется высо­кая концентрация гормона в сыворотке;

  2. опухолевая ткань содержит заметно больше гормона, чем нормальная ткань щитовидной железы;

  3. кальцитонин обнаруживается иммуноцитохимическими ме­тодами в цитоплазме опухолевых клеток;

  4. в культуре ткани медуллярного рака in vitro происходит синтез чистого гормона.

Кальцитонин является специфичным и очень чутким мар­кером медуллярного рака щитовидной железы. Концентрация гормона может быть надежным критерием оценки радикаль­ности операции и самым ранним признаком рецидива заболе­вания [35, 66].

Кальцитонин и паратгормон являются основными регуля­торами обмена кальция. Удивительно, что столь значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме у больных медуллярным раком щитовидной железы не сопровождается за­метными нарушениями минерального обмена. Казалось бы, что в такой ситуации следует ожидать выраженной гипокальцие-мии вплоть до тетании. Однако этого не происходит. Отсут­ствие выраженного гипокальциемического эффекта при медул­лярных карциномах щитовидной железы объясняют включением механизма саморегуляции мембранных рецепторов клеток-

Медуллярный рак щитовидной железы 249

мишеней. При повышении концентрации гормона среднее число мембранных рецепторов снижается [29].

Такое объяснение вряд ли можно считать исчерпывающим, уж очень велика концентрация гормона крови. Можно представить, что имеется какая-то субстанция, блокирующая гормон или пере­водящая его в неактивную форму. Во всяком случае, следует признать, что истинная роль кальцитонина в регуляции внекле­точного гомеостаза кальция не совсем понятна.

Способность продуцировать кальцитонин является показа­телем высокой органоспецифичности опухоли и свидетельствует о высокой степени ее дифференцировки. Медуллярный рак щи­товидной железы продуцирует и целый ряд других активных гормоноподобных веществ — простагландины, серотонин, ме­ланин, раковоэмбриональный антиген (РЭА), пролактин, сома-тостатин и другие. Медуллярная карцинома может быть ис­точником эктопической продукции и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [29, 66].

Большой клинический интерес представляет продукция опу­холью простагландинов. Известно, что эти биологически актив­ные вещества участвуют в деятельности эндокринной системы и активно влияют на различные системы организма. Установлено, что один из видов простагландинов (Е) является медиатором ангиогенеза. Известно также, что ангиогенез играет ведущую роль в развитии опухоли, поскольку рост опухоли начинается только тогда, когда она прорастает капиллярами и скорость ее роста пропорциональна степени васкуляризации. Таким образом, медул­лярные карциномы, с одной стороны, в высшей степени органо-специфичны (то есть способны продуцировать тиреокальцитонин, как и нормальные С-клетки щитовидной железы), с другой сто­роны, они продуцируют вещества, стимулирующие канцерогенез. Эта двойственность, возможно, объясняет их клинические особен­ности и особенности темпа роста, их промежуточное положение между высокодифференцированными и анапластическими кар­циномами щитовидной железы.

Гормональная активность медуллярного рака щитовидной же­лезы объясняет ряд необычных клинических проявлений этого заболевания. Среди клинических симптомов, которые характерны для медуллярного рака щитовидной железы и необычны для других форм опухоли, на первое место следует поставить диа-



250 Глава 14

рею. Подобные жалобы наблюдаются приблизительно у '/3 боль­ных. Длительное время развитие диареи связывали с действием кальцитонина. Однако в эксперименте было показано, что вве­дение кальцитонина не приводит к усилению перистальтики ки­шечника. В последние годы получены убедительные данные, что причиной поносов при медуллярном раке щитовидной железы является усиленная продукция простагландинов. Диарея пре­кращается после удаления опухоли и возобновляется при развитии рецидива заболевания. Таким образом, этот клини­ческий признак является достаточно чувствительным в отно­шении оценки эффективности проведенного лечения. При наличии опухоли поносы носят упорный характер, изнуряют больных и в случаях, когда радикальное оперативное вмеша­тельство и не выполнимо, плохо поддаются симптоматической терапии. Необходимо отметить, что этот характерный клини­ческий симптом медуллярного рака обычно недооценивают и врачи, и пациенты. Одна из наблюдаемых нами пациенток в течение 8 лет многократно и безуспешно лечилась в гастро­энтерологических стационарах по поводу предполагаемого ко­лита. Имеющиеся у нее изменения щитовидной железы расце­нивались как сопутствующее заболевание (зоб). Между тем сим­птом этот столь характерен, что, по-видимому, следует считать правилом при упорной диарее определение содержания каль­цитонина в сыворотке крови.

Характерной особенностью медуллярного рака щитовидной же­лезы является частое сочетание с другими эндокринными опухо­лями. В 1961 г. J,Sipple отметил,что у больных феохромоцито-мой рак щитовидной железы наблюдается в 14 раз чаще, чем сре­ди лиц, не страдающих опухолью надпочечника. Такое сочетание — опухоль надпочечников и медуллярный рак щитовидной железы — получило название синдрома Сиппла. Позднее оказалось, что у боль­ных синдромом Сиппла часто имеются аденомы или гиперплазия паратиреоидных желез. Существует мнение о том, что гиперпла­зия околощитовидных желез у больных медуллярным раком щитовидной железы является компенсаторной реакцией на высо­кое содержание кальцитонина. Однако такая точка зрения вызывает ряд возражений.

У значительного числа больных медуллярным раком щито­видной железы отмечается нормальное содержание паратгормо-

Медуллярный рак щитовидной железы 251

на, несмотря на высокую концентрацию кальцитонина. Кроме того, у родственников больных медуллярным раком определяется иног­да высокое содержание паратгормона задолго до развития у них опухоли щитовидной железы.

Для обозначения такого рода сочетаний нескольких эндок­ринных опухолей принят термин «синдром множественных эн­докринных неоплазий» — синдром МЭН типа I* и II. Синд­ром МЭН-П включает сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитому и поражения околощитовидных же­лез, обусловленное их гиперплазией или аденомой. Такое со­четание обычно называют синдромом МЭН-Па (синдром Сип-пла). К синдрому МЭН-Пб относят сочетание медуллярного рака щитовидной железы с множественными поражениями нервной системы. Проявлением такого поражения могут быть множественные невромы слизистой оболочки рта, языка, губ, век. кожи. Описаны сочетания медуллярного рака щитовидной железы с нейрофиброматозом Реклингхаузена, несахарным диабетом, обусловленным поражением гипофиза. Некоторые авторы от­мечают своеобразную внешность у больных с синдромом МЭН-Пб — «марфаноподобная» внешность — вытянутое лицо, от­топыренные уши, толстые губы. Нередко наблюдаются аномалии скелета — впалая грудь, кифоз. По мнению К. Я. Казеева и соавт. [38], нет ни одного опухолевого поражения нейроэкто-дермального генеза, которое не было бы описано при синдро­ме МЭН-11б (рис. 21).

Такое многообразие и характерная комбинация симптомов позволяет рассматривать медуллярный рак щитовидной железы как, в определенном смысле, системное заболевание, которое, кроме поражения С-клеток, часто характеризуется множествен­ными поражениями и других элементов APUD-системы. Иными словами, для медуллярного рака щитовидной железы характерно частое сочетание с другими апудомами. Подтверждением та­кой точки зрения является часто наблюдаемая мультицентрич-ность поражения парных органов при этом заболевании. Так, при синдроме МЭН-Па нередко имеются двусторонние фео-хромоцитомы и гиперплазии (или аденомы) всех четырех око-

* Синдром МЭН-I (синдром Вернера) — сочетание опухолей гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез.


252 Глава 14



Рис. 21. Больная А., 17 лет. Синдром МЭН-Пб. а — толстые губы; б, в — невромы слизистой оболочки языка.

лощитовидных желез, поражение щитовидной железы носит многофокусный характер с вовлечением обеих долей. Таким образом, синдром МЭН-П представляет собой поражение не­скольких звеньев APUD-системы. Такое строго избирательное поражение определенных звеньев APUD-системы само по себе позволяет предполагать, что в патогенезе заболевания опреде­ленную роль играют генетические дефекты.

Медуллярный рак щитовидной железы 253

В настоящее время убедительно доказано, что в патогенезе ме­дуллярного рака щитовидной железы наследственные факторы иг­рают важную роль. Дело в том, что эти опухоли могут носить как спорадический, так и семейный характер.

Семейный медуллярный рак щитовидной железы — генети­ческое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследо­вания. Он может быть составной частью синдрома МЭН-Па или МЭН-11б [19, 35, 54].

Существование наследственной формы медуллярного рака щи­товидной железы — это еще одна принципиальная особенность этих карцином.

Наследственные формы заболевания, по литературным дан­ным, составляют приблизительно 1/3 всех медуллярных кар­цином щитовидной железы [35, 54, 66]. Создается впечатление, что наследственные формы этих опухолей в действительнос­ти, вероятно, наблюдаются заметно чаще. Дело в том, что клиницисты, как правило, довольствуются только анамнести­ческими данными, клинико-генеалогические исследования про­водятся редко. Понятно, что достоверно отвергнуть наследствен­ную форму заболеваний можно только после соответствующего обследования родственников больного медуллярным раком щитовидной железы. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что наследственные формы медулляр­ного рака бывают одним из проявлений синдрома МЭН-П, однако возможны семейные формы изолированной опухоли щи­товидной железы.

При обследовании родственников больных медуллярным ра­ком щитовидной железы, кроме обычного физикального исследо­вания, проводится обязательное определение уровня кальцитонина в крови, который является очень чувствительным маркером опу­холи, а также содержания РЭА.

Высокий базальный уровень кальцитонина в крови или рез­кое повышение его в ответ на провоцирущий тест (введение со­лей кальция или пентагастрина) является основанием для выде­ления обследуемого в группу риска в отношении медуллярного рака щитовидной железы.

По мнению Р. Ф. Гаркавцевой и И. Е. Лисянского [25], при клинико-генетических исследованиях семей пробанда основанием для формирования группы риска могут быть следующие признаки:

254 Глава 14



  1. «марфаноподобный» фенотип, наличие хромаффином или других нейрокристопатий (опухолей из дериватов нервного гре­бешка, апудом);

  2. повышение концентрации кальцитонина;

  3. наличие хромосомных аномалий (деления хромосомы XX на участке р 12.2 и/или повышение уровня хромосомной неста­бильности в лимфоцитах).

Таким образом, обследование родственников больного медул­лярным раком щитовидной железы включает клиническое био­химическое и генетическое обследование.

Патологическим принято считать базальный уровень кальци­тонина, превышающий 100 пг/мл, и пик стимулированного — более 500 пг/мл [35]. Уровень базального и стимулированного кальцитонина повышен у детей и уменьшается с возрастом.

Очень перспективными представляются генетические обсле­дования. Установлено, что у больных с семейной формой ме­дуллярного рака щитовидной железы наблюдаются мутации в RET-проонкогене [35]. Оказалось, что это очень специфич­ный маркер опухоли, более чувствительный, чем уровень каль­цитонина. Проведение генетического исследования на наличие мутаций в RET-проонкогене показано всем членам семьи боль­ного МЭН или семейным медуллярным раком, а также в слу­чае спорадического медуллярного рака. Носители генетических мутаций принципиально подлежат профилактической тиреоид-эктомии. Во всяком случае, они требуют диспансерного наблю­дения с ежегодным биохимическим тестированием (уровень каль­цитонина). При положительной пентагастриновой пробе показана операция [35].

Частота выявления опухолей среди родственников пробанда различна. Вероятно, в определенной степени выявление «скры­тых» форм наследственного медуллярного рака зависит от тща­тельности и полноты обследования возможно большего числа лиц, находящихся в родстве. Такое обследование иногда трудно орга­низовать по чисто техническим причинам.

Н. Blaser [97] наблюдал 117 членов семьи больного МЭН-Иа на протяжении 20 лет. Оперированы 35 человек, у 12 из них медуллярный рак щитовидной железы обнаружен при скринин-говом обследовании. Автор рекомендует в соответствии с се-мейно-генетической картиной обследовать родственников боль-

Медуллярный рак щитовидной железы 255

ного, включая группу риска детей начиная с 4 лет, хотя, по его мнению, признаки заболевания могут проявиться и в более раннем возрасте.

Мы наблюдали двух сестер-близнецов, у которых в возрасте 16 лет был диагностирован медуллярный рак щитовидной желе­зы. Девочки были оперированы в одной из больниц Хабаровско­го края, а потом наблюдались в НИИ онкологии в связи с пере­ездом в Санкт-Петербург. Мать больных здорова. У обеих боль­ных опухоль щитовидной железы была одним из проявлений синдрома МЭН-Пб и сочеталась с невромами слизистой оболоч­ки ротовой полости и языка.

Существование наследственных форм медуллярного рака щи­товидной железы — факт чрезвычайно важный с нескольких точек зрения. Прежде всего, это убедительное доказательство роли наследственного фактора в канцерогенезе конкретного вида опухолей щитовидной железы. Тем более что имеются цитоге-нетические исследования, показывающие связь этого заболевания с определенными хромосомными аномалиями [19, 35]. Результаты клинико-генетических исследований позволяют врачу совершенно осмысленно и объективно определить группу риска в отношении возможного развития С-клеточных опухолей щитовидной же­лезы. Формирование подобных групп риска — это уже реальный путь к действительно раннему (доклиническому) выявлению опухоли.

Следует еще раз подчеркнуть, что кальцитонин является чрез­вычайно специфичным, высокочувствительным маркером медул­лярного рака, что позволяет делать отбор пациентов наиболее объективно. Так как наследственные медуллярные карциномы щи­товидной железы часто являются одним из факторов проявления синдрома МЭН типа Па или Пб, то больные, страдающие фео-хромоцитомой, множественными невромами слизистых оболочек языка и полости рта, должны быть обследованы в отношении воз­можной опухоли щитовидной железы.

Медуллярный рак щитовидной железы — сравнительно редкая форма опухоли и занимает, по данным литературы, от 3 до 13% всех злокачественных опухолей щитовидной железы [66, 153].

Заболевание встречается у женщин несколько чаще, чем у муж­чин. Соотношение мужчин и женщин при медуллярном раке щи­товидной железы составляет 1:1,2. Таким образом, медуллярный

256 Глава 14

рак наблюдается у мужчин несколько чаще, чем другие злокаче­ственные опухоли щитовидной железы. Возрастной состав боль­ных медуллярным раком очень «пестрый». Опухоли наблюда­ются у детей и глубоких стариков, но чаще после 40 лет. Надо заметить, что средний возраст больных спорадической формой опухоли выше, чем при синдроме МЭН-Н [126, 153]. Более моло­дой возраст больных с наследственными формами опухоли в оп­ределенной степени объясняется, вероятно, тем, что по крайней мере часть этих больных активно выявляют на доклинических стади­ях опухоли. Эта возрастная разница бывает очень существенна. Так, по данным К. Kakudo и соавт. [126], средний возраст боль­ших со спорадической формой медуллярного рака щитовидной железы составил 48,5 лет, а при синдромах МЭН-На и МЭН-Нб — 37,7 и 23,4 соответственно.

В нашей стране наибольшим опытом в отношении медулляр­ного рака щитовидной железы обладает ОНЦ РАМН, в клиниках которого лечились 82 больных, что составило 12% пациентов, стра­давших злокачественными опухолями щитовидной железы [67].

Мы наблюдали 78 больных медуллярным раком щитовидной железы, в том числе 54 женщин и 24 мужчин в возрасте от 16 до 72 лет. Возрастной состав больных представлен в табл. 7.

Как видно из таблицы, только 4 больных были моложе 20 лет, а 49 пациентов (63%) — старше 40 лет. Таким образом, возраст­ной состав больных заметно отличался от больных папиллярным раком щитовидной железы.

Кроме указанных проявлений, свойственных только С-кле-точным карциномам, эти опухоли сопровождаются симптома­ми, общими для всех новообразований щитовидной железы и



Таблица 7 Возраст больных медуллярным раком щитовидной железы

Возраст(в годах)

Число больных

До 20

4

21-30

11

31-40

14

41-60

34

Старше 60

15

Всего

78

Медуллярный рак щитовидной железы 257

обусловленными размерами, локализацией опухоли и стадией процесса.

Основная жалоба больных — наличие опухоли на передней поверхности шеи. Опухоль медленно увеличивается и сравнитель­но редко достигает таких размеров, чтобы вызвать стеноз трахеи. В отличие от анапластических карцином, у больных, страдающих медуллярным раком щитовидной железы, обычно бывает доста­точно длительный анамнез.

Среди наблюдавшихся нами 78 больных медуллярным раком щитовидной железы только у 15 был анамнез до года, 58 человек считали себя больными в течение 2-10 лет, а 5 - даже более 10 лет. Эти данные свидетельствуют о достаточно медленном темпе рос­та медуллярных карцином. Однако наблюдаются и случаи зна­чительно более бурного течения заболевания с обширным мета-стазированием и генерализацией процесса.

Медуллярные карциномы метастазируют преимущественно лимфогенным путем, причем чаще, чем при других опухолях щи­товидной железы, поражаются загрудинные лимфатические узлы. К моменту госпитализации регионарные метастазы определяют­ся у 30-50% больных [66], у 52% больных медуллярным раком щитовидной железы регионарные метастазы были первым клини­ческим симптомом заболевания. Из наблюдаемых нами 49 пер­вичных больных медуллярным раком щитовидной железы толь­ко у одного к моменту госпитализации не определялись регио­нарные метастазы. В дальнейшем этому больному потребовалась шейная лимфаденэктомия. Только у 10% больных в анализируе­мой группе первичная опухоль не определялась клинически.

Гематогенными метастазами поражаются легкие и кости (пре­имущественно легкие). Гематогенные метастазы появляются срав­нительно поздно и являются признаками генерализации про­цесса.

Характер метастазирования медуллярных карцином прибли­жает их к высокодифференцированным (папиллярным) опу­холям щитовидной железы. Пожалуй, отличием является бо­лее частое поражение загрудинных и медиастинальных лим­фатических узлов.

При синдромах МЭН типа 11а и 11б клиническая картина может быть самой разнообразной и определяется характером и локали­зацией других новообразований.



258 Глава 14

ДИАГНОСТИКА МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы труд­на. Прежде всего, у значительного числа больных отсутству­ют клинические признаки, типичные для этого типа карцином щитовидной железы (диарея и вазомоторные реакции). Кро­ме того, широкая врачебная аудитория еще плохо знакома с осо­бенностями этих карцином. Можно ли до операции и морфо­логического заключения поставить диагноз медуллярного рака щитовидной железы?

Если опухоль щитовидной железы является одним из прояв­лений синдрома МЭН, то диагностика не вызывает затруднений. При спорадических формах медуллярного рака ситуация слож­нее. Единственным клиническим признаком, позволяющим пред­полагать, что имеющаяся у больного опухоль щитовидной желе­зы — медуллярная карцинома, является диарея. В связи с тем, что больные обычно не предполагают связи кишечных расстройств с имеющимся заболеванием щитовидной железы, они просто не предъявляют эту жалобу врачу. Поэтому необходим активный расспрос больного с опухолью щитовидной железы. Только на основании жалоб нам неоднократно удавалось поставить правиль­ный диагноз.

Достоверным способом диагностики медуллярного рака щи­товидной железы является, конечно, определение концентрации кальцитонина в сыворотке. Это самый чувствительный и удиви­тельно специфичный метод. Многие исследователи отмечают повышение РЭА при медуллярных карциномах. Однако РЭА не является специфичным маркером медуллярных карцином, поэтому его диагностическая ценность не столь велика при этих новооб­разованиях [25].

Очень ценным методом дооперационной диагностики медул­лярного рака щитовидной железы является пункционная биопсия. Информативность метода в значительной степени зависит от опыта цитолога. По данным ОНЦ РАМН [66], при цитологическом ис­следовании гистологическая форма опухоли была верифициро­вана в 76% наблюдений.

Медуллярный рак щитовидной железы 259



ЛЕЧЕНИЕ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Методом выбора является хирургическое лечение медулляр­ных карцином щитовидной железы [64, 66]. Объем операции зависит от стадии процесса и формы заболевания (спорадическая или семейная, наследственная). Так как при наследственной форме опухоли очень часто наблюдается мультицентрическии характер роста, то семейная форма медуллярного рака, а так­же синдром МЭН, даже если не доказан семейный характер заболевания, являются показанием к экстирпации щитовидной железы независимо от размеров первичной опухоли и стадии процесса [35].

Ряд хирургов считают, что экстирпация щитовидной железы предпочтительна во всех случаях медуллярного рака, включая спо­радические формы независимо от стадии [111, 136]. Сторонники такой радикальной тактики мотивируют ее тем, что при споради­ческих формах медуллярного рака нередко возникает пораже­ние обеих долей щитовидной железы. Мультицентричность по­ражения при спорадических формах медуллярных карцином достигает, по данным A. Decensi [111], 20%.

Однако существует и другая точка зрения. По мнению S. Wer­ner [158], В. Ольшанского и соавт. [69], при спорадических фор­мах медуллярного рака, на соответствующей стадии заболевания можно ограничиться гемитиреоидэктомиеи. Нам такая тактика представляется более рациональной. Обязательная экстирпация щитовидной железы во всех случаях медуллярных карцином вряд ли целесообразна. Такая принципиальная установка важна еще и потому, что далеко не всегда до операции распознается истин­ная природа опухоли, и тогда после морфологической верифика­ции естественно возникает вопрос, нужно ли повторное вмеша­тельство.

У больных с синдромом МЭН типа Па (синдром Сиппла), ко­торый включает медуллярный рак щитовидной железы и феохро-моцитому, начинать лечение целесообразно с операции по поводу феохромоцитомы. Такая тактика объясняется тем, что удаление феохромоцитомы, которая нередко бывает двусторонней, являет­ся более тяжелым и опасным для больного вмешательством. Лик-

260 Глава 14

видация феохромоцитомы устраняет и такой важный симптом, как стойкая высокая гипертензия, и тем самым создает более благо­приятные условия для оперативного вмешательства на щитовид­ной железе. Как уже было отмечено, в таких случаях необходима экстирпация щитовидной железы, поскольку поражение часто носит мультицентрический характер.

Если у больного с синдромом МЭН типа Па есть признаки гиперпаратиреоза, во время операции необходима ревизия всех четырех околощитовидных желез. В зависимости от результатов ревизии определяется объем вмешательства.

Как и при высокодифференцированных карциномах, при ме­дуллярном раке щитовидной железы профилактическая лимфа-денэктомия не производится. При наличии регионарных мета­стазов выполняется радикальная шейная лимфаденэктомия по принятой в настоящее время методике (операция Крайла или фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи).

Учитывая особенности метастазирования медуллярного рака щитовидной железы, во время оперативного вмешательства необ­ходима обязательная ревизия паратрахеальной области и загру-динного пространства для выявления нижних паратрахеальных и загрудинных метастазов. Обычно удается удалить эти метаста­зы из низкого воротникового разреза. Мы ни разу не пользова­лись стернотомией для удаления метастазов медуллярного рака щитовидной железы. Однако если имеются рентгенологические признаки поражения медиастинальных узлов, нижняя граница которых дистальнее дуги аорты, то нужно быть готовым к стер-нотомии. Надежное удаление нижних паратрахеальных и загру­динных метастазов, по нашему мнению, в значительной степени определяет радикальность вмешательства при этих опухолях. Дело в том, что рецидивы заболевания чаще всего связаны с пора­жением именно этих групп регионарных лимфатических узлов.

Медуллярные карциномы не накапливают радиоактивный йод и не чувствительны к лучевой терапи.

A. Decensi и соавт. [111] считают целесообразным проводить лучевую терапию, особенно при наличии регионарных метаста­зов. Во всяком случае, лучевая терапия не является обязатель­ным компонентом лечения, особенно если возможно выполнение радикальной операции. Эти опухоли не чувствительны к химио­терапии. В последние годы появились сообщения об успешных

Медуллярный рак щитовидной железы 261

попытках химиотерапии медуллярного рака щитовидной железы комбинацией адриамицина и цисплатина [111].

В отличие от других злокачественных опухолей щитовид­ной железы, результаты лечения медуллярного рака можно оценить объективно с помощью определения уровня кальци-тонина. Контроль за концентрацией кальцитонина является обязательным непосредственно после операции и в процессе диспансерного наблюдения. Повышение содержания гормона в плазме является самым ранним признаком рецидива забо­левания за 6-36 мес до клинической манифестации метаста­зов. Th. Ulbricht [159] высказал мнение о том, что повыше­ние содержания кальцитонина у больных после резекции ча­сти щитовидной железы может быть результатом С-клеточной гиперплазии в оставшейся ткани железы и в таком случае не является признаком рецидива опухоли. Такая точка зрения не нашла поддержки, и большинство клиницистов рассматрива­ют повышение содержания кальцитонина как признак реци­дива. Остается спорным вопрос о лечебной тактике в тех случаях, когда содержание кальцитонина высоко, а никаких кли­нических и рентгенологических признаков рецидива заболевания нет. Прежде всего необходимо уточнить локализацию рецидива или метастазов опухоли. Для этого используются сцинтигра-фия с туморотропными препаратами, компьютерная томогра­фия. Наконец, предложена методика катетеризации вен шеи с забором крови на разных уровнях. Градиент концентрации каль­цитонина может косвенно свидетельствовать о возможном уров­не локализации опухоли.

Не менее сложным является и вопрос о лечебной тактике при определении локализации рецидива или метастазов. В последние годы большинство клиницистов предпочитают в таких случаях при технической возможности повторные оперативные вмешатель­ства, которые оказываются более результативными, чем лучевая или химиотерапия [136]. Такая активная хирургическая тактика возможна применительно к рецидивам и регионарным метаста­зам медуллярного рака при своевременном их распознавании. После нерадикальных оперативных вмешательств остаточная опухоль растет очень быстро. По заключению В. О. Ольшанско­го и соавт. [64], радикальное повторное вмешательство удалось выполнить только у 52% больных.

262 Глава 14

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Макроскопически медуллярный рак щитовидной железы пред­ставляет собой плотный опухолевый узел, размеры которого мо­гут быть различными — от минимальных (микрокарцинома) до значительных, когда опухоль занимает целую долю и распрост­раняется на перешеек, вторую долю и даже выходит за пределы щитовидной железы. На разрезе опухолевый узел беловато-жел­того цвета с мелкобугристой поверхностью, иногда пестрого вида за счет кровоизлияний. Граница опухоли на отдельных участках прослеживается четко, на других не видна.

Таким образом, уже макроскопически эти опухоли отличают­ся от папиллярных карцином, которые имеют характерную зер­нистость на разрезе.

Микроскопическая картина медуллярного рака щитовидной железы. Классическими признаками медуллярного рака щито­видной железы считают солидную компоновку опухоли и нали­чие амилоида в строме. Отсюда второе название этих опухолей — солидный рак с амилоидозом стромы. Однако такая архитекто­ника не является единственно возможной. Нередко солидные поля наблюдаются только по периферии опухоли, а центральная ее часть представлена островками или гнездами опухолевых кле­ток, окруженных плотной, гиалинизированной, фиброзной стро-мой, содержащей амилоид. Иногда опухолевые клетки формиру­ют трабекулярные, псевдожелезистые и псевдопапиллярные струк­туры. Количество амилоида может быть различно, большая часть его расположена в строме опухоли. Глыбки амилоида могут рас­полагаться между опухолевыми клетками внутри островков, ими­тируя коллоид и придавая опухоли вид фолликулярной [12].

Такая картина может быть основанием для неправильной ин­терпретации опухоли при недооценке остальных ее морфологических особенностей. Последние исследования показали, что наличие ами­лоида в строме не является обязательным признаком медулляр­ного рака щитовидной железы. В 25% этих опухолей амилоид в строме не определяется, поэтому единственным патогномоничным морфологическим признаком медуллярных карцином является на­личие в цитоплазме опухолевых клеток секреторных гормональ-


Медуллярный рак щитовидной железы 263

Рис. 22. Медуллярный рак щитовидной железы. Окраска гематоксилином-эозином. х550.

ных гранул, которые осуществляют продукцию кальцитонина и могут быть обнаружены при электронной микроскопии [66]. Наличие ар-гирофильных секреторных гранул — основной диагностический критерий медуллярных карцином (рис. 22).

ПРОГНОЗ ПРИ МЕДУЛЛЯРНОМ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В прогностическом отношении медуллярные карциномы за­нимают промежуточное положение между высокодифференци-рованными и анапластическими опухолями щитовидной железы: 5-летняя выживаемость при этих опухолях колеблется, по данным литературы, от 17 до 90% [66, 111]. По нашим данным, 5-летняя выживаемость составила при медуллярном раке 60%. Такой разброс в результатах лечения, несомненно, следует объяснить особенностями отбора больных в отдельные клиники и, вероятно, не всегда правильной морфологической интерпре­тацией опухоли.



264 Глава 14

Единодушной является точка зрения, что важнейшими прогно­стическими факторами при медуллярном раке щитовидной же­лезы являются пол, возраст больных и стадия процесса.

Прогноз лучше у женщин моложе 40 лет на ранней стадии за­болевания.

Существует мнение о том, что спорадические формы опухоли менее благоприятны, чем карциномы, являющиеся частью синд­рома МЭН-Н [126, 153]. Однако, по данным S. Schroder [153], эта разница не очень убедительна. Ряд авторов приводят клиниче­ские наблюдения, свидетельствующие о худшем прогнозе при син­дроме МЭН-Па, чем при синдроме МЭН-Пб [126].

В целом на всю группу медуллярных карцином щитовидной железы 5-летняя выживаемость после радикального оперативно­го вмешательства достигает 90-91% [111, 126]. Надо заметить, что при синдроме МЭН-Н прогноз зависит не только от результатов лечения медуллярной карциномы щитовидной железы, но и от по­ведения других опухолей, составляющих этот синдром.

Многочисленными исследованиями убедительно показано, что содержание и количество амилоида в строме опухоли, уровень содержания кальцитонина и РЭА в крови не имеют прогности­ческого значения [153].

В отношении прогностического значения морфологического строения опухоли мнения противоречивы. Некоторые морфоло­ги считают, что структура опухоли (преобладание веретенокле-точных или полигональных структур), а также иммунохимичес-кие особенности не влияют на прогноз [153]. Однако существует и иная точка зрения. Мономорфные и веретеноклеточные вари­анты медуллярных карцином по темпу роста приближаются к вы-сокодифференцированным опухолям щитовидной железы, а по-лиморфноклеточные — к анапластическим опухолям.

По данным Н. Ю. Бомаш [12], опухоли, построенные из вере­тенообразных клеток с выраженным полиморфизмом, прогно­стически неблагоприятны. В наблюдавшейся нами группе боль­ных медуллярным раком щитовидной железы из 12, погибших в отдаленные сроки после операции, 8 имели опухоли преимуще­ственно веретеноклеточного строения. Наши наблюдения позво­ляют считать, что клеточный полиморфизм является важным прогностическим фактором при медуллярных карциномах.

Глава 15

АНАПЛАСТИЧЕСКИЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Среди злокачественных опухолей щитовидной железы доля анапластических карцином невелика. По литературным данным, частота их среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы колеблется от 3 до 33%,составляя в среднем 10-15% [12, 94, 156]. Столь заметный разброс в частоте анапластического рака щитовидной железы объясняется тем, что некоторые исследовате­ли относят к группе недифференцированных опухолей карцино­мы солидного строения.

Следует заметить, что все госпитальные статистики не дают никакого, даже самого приблизительного, представления о за­болеваемости анапластическими опухолями, поскольку по боль­шей части речь идет о больных, не подлежащих хирургиче­скому лечению, а проводимая консервативная, преимущественно симптоматическая, терапия нередко осуществляется в амбула­торных условиях. Примечательно, что рост частоты злокаче­ственных опухолей щитовидной железы в течение последних 20 лет происходит прежде всего за счет высокодифференци-рованных карцином. Отмечена даже определенная тенденция к снижению частоты анапластических тиреоидных опухолей [156].

Среди больных, оперированных в НИИ онкологии по поводу рака щитовидной железы, анапластические карциномы составили всего 2,8%.

Низкодифференцированные (анапластические) опухоли щи­товидной железы наблюдаются преимущественно у лиц старшей возрастной группы (старше 60 лет). Основная особенность этих новообразований заключается в чрезвычайно быстром, бурном росте первичной опухоли. Регионарные и гематогенные (преиму­щественно легочные) метастазы появляются достаточно рано, но в клинической картине превалируют симптомы, связанные с бы-

266 Глава 15

стрым, разрушающим ростом первичной опухоли. Анапластиче-ские карциномы щитовидной железы являются примером наибо­лее злокачественных эпителиальных опухолей у человека [13, 94]. Длительность существования клинических проявлений заболева­ния до госпитализации составила в среднем 3,5 мес. Несмотря на такой короткий анамнез, у всех больных к моменту госпитали­зации опухоль щитовидной железы была значительных размеров и квалифицировалась как Т34.

Чрезвычайно быстрый темп и диффузный, инфильтративный характер роста — это основные клинические отличия анаплас-тических карцином от опухолей дифференцированного строения. Эти особенности определяют характер жалоб больного и объек­тивные проявления заболевания.

К моменту госпитализации все больные, страдающие анаплас-тическим раком щитовидной железы, имели опухоль, вызываю­щую деформацию шеи.

Быстрый рост опухоли сопровождается неизбежным некрозом ее, а всасывание продуктов распада вызывает явления общей ин­токсикации: лихорадку, слабость, анемию. Такого рода общие про­явления заболевания наблюдались у 1/3 больных анапластичес-ким раком и, как было отмечено, совершенно отсутствовали при дифференцированных карциномах щитовидной железы.

Местно недифференцированный рак щитовидной железы оп­ределяется как плотная, бугристая опухоль, нередко занимающая все отделы железы и имеющая характер инфильтрата. Регионар­ные метастазы появляются рано, но в отличие от метастазов диф­ференцированных карцином они представлены конгломератами спаянных между собой узлов, которые сливаются с первичной опухолью в единый опухолевый инфильтрат, занимающий всю переднюю поверхность шеи. В некоторых случаях регионарные метастазы определяются четко. Бурно растущая опухоль быстро выходит за пределы щитовидной железы и распространяется на соседние анатомические образования, что проявляется соответству­ющими клиническими симптомами.

Прежде всего, прорастая в окружающие претрахеальные мыш­цы, опухоль фиксируется и не смещается при глотании. Доста­точно быстро в процесс вовлекается кожа, последняя становится гиперемированной. инфильтрированной, изъязвляется, возника­ет опасность кровотечения. Клиническая картина нарастает столь

Анапластический рак щитовидной железы 267

быстро, что прогрессирующая гиперемия и присоединяющаяся лихорадка создают ложное впечатление о возможной воспали­тельной природе процесса. Мы наблюдали 2 пациентов, страдаю­щих анапластическим раком щитовидной железы, которые были ранее госпитализированы по экстренным показаниям с диагно­зом острый струмит и флегмона шеи и которым было произведе­но рассечение инфильтрата на шее.

При рентгенологическом обследовании больных с анапласти­ческим раком щитовидной железы определяется различной сте­пени смещение и сдавление трахеи в шейном, а при поражении медиастинальных лимфатических узлов — и в грудном отделе. При рентгеноскопии пищевода может быть обнаружено сдавле­ние или даже инфильтрация его стенок.

Дифференциальный диагноз в начальных стадиях заболева­ния необходимо проводить с аутоиммунным тиреоидитом и зло­качественной лимфомой. В сомнительных случаях наиболее ин­формативным диагностическим методом является пункционная биопсия опухоли.

Примечательно, что, несмотря на почти полное замещение тка­ни щитовидной железы опухолью, у больных нет признаков ги­потиреоза. Это можно объяснить компенсаторной гиперфункци­ей оставшейся ткани щитовидной железы.

Лечение больных анапластическим раком щитовидной желе­зы является трудной задачей. К моменту госпитализации у боль­шинства пациентов существует опухоль значительных размеров, выходящая за пределы железы. В связи с этим возникает необ­ходимость в обширных оперативных вмешательствах, которые зачастую оказываются паллиативными. По данным литературы, 5-летняя выживаемость при анапластическом раке щитовидной железы составляет всего 5-7% [13, 94]. При этом 90% пациентов погибают в течение первого года после установления диагноза. Важно подчеркнуть, что результаты лечения не зависят от объе­ма операции. По мнению К. Aldinger [94], анапластический рак щитовидной железы с самого начала следует рассматривать как генерализованный процесс.

Таким образом, лечение больных, страдающих анапластичес­ким раком щитовидной железы, — это не хирургическая пробле­ма. Значит ли такое положение, что больного с анапластическим раком щитовидной железы вообще не следует оперировать? Столь

268 Глава 15

категорично отвергать саму возможность оперативного вмешатель­ства у этих больных, разумеется, нельзя. Большинство клиници­стов справедливо считают, что если возможно выполнение ради­кальной операции, то ее следует производить [79]. Однако огра­ничиваться оперативным вмешательством нельзя, и только при комбинированном лечении анапластических карцином щитовид­ной железы можно рассчитывать на сколько-нибудь благоприят­ный результат.

Какой должна быть последовательность лечебных мероприя­тий у больного, страдающего анапластический карциномой щито­видной железы?

Принципиально правильнее начинать с лучевой терапии, а затем проводить операцию и химиогормонотерапию. Однако если воз­можность выполнения радикальной операции не вызывает сомне­ний, то экстирпация щитовидной железы может быть первым эта­пом комбинированного лечения. Многочисленные данные лите­ратуры и наш собственный клинический опыт свидетельствуют о том, что обширные комбинированные резекции при недифферен­цированном раке щитовидной железы не оправданы, так как они носят заведомо нерадикальный характер и не дают сколько-ни­будь стойких результатов. Такие операции приносят только до­полнительные страдания больному.

Драматическая ситуация возникает, когда больной анапласти­ческий раком щитовидной железы поступает в стационар по эк­стренным показаниям, обычно в связи со стенозом трахеи. В та­ких случаях положение дежурного хирурга очень сложное. Дело в том, что при наличии большой опухоли на передней поверхнос­ти шеи даже наложение трахеостомы — технически весьма непростая задача. Только попытка положить больного может привести к ас­фиксии, интубация трахеи также может быть затруднена вследствие резкого смещения и сужения ее просвета. А. Ф. Романчишен [79] считает, что в таких случаях следует стремиться максимально полно удалить опухоль, чтобы избавить хотя бы на время больного от му­чительного удушья. Такая тактика представляется спорной, прежде всего потому, что продолжительность жизни больных после подоб­ных вмешательств очень мала. По данным А. Ф. Романчишена, она составляет в среднем 1,8 мес. При этом нужно учесть «качество жизни» этих пациентов. Разумеется, трудно предложить четкие ре­комендации в отношении этих тяжких больных. Несомненно только,

Анапластический рак щитовидной железы 269

что такого рода заведомо нерадикальные вмешательства должны быть минимальными по объему и носить чисто симптоматический характер.

В отличие от дифференцированных опухолей щитовидной железы, анапластические карциномы чувствительны к химиотерапии. Наи­более эффективными препаратами при них являются адриамицин, блеомицин. Предложены различные комбинации химиопрепара-тов для лечения анапластических карцином щитовидной железы. J. Kim, R. Leeper [129] получили хорошие результаты от комби­нированной лучевой и химиотерапии. Облучение (в дозе 1,6 Гр) проводилось дважды в день 3 раза в неделю. Один раз в неделю за 1,5 ч до облучения больному вводили адриамицин (10 мг/кг). Курс лечения проводился в течение 6 нед. Суммарная очаговая доза лучевого воздействия составила 57 Гр. Shaha [156] рекомендует химиотерапию доксорубицином и лучевую терапию.

Надо заметить, что опыт в химиотерапии анапластических кар­цином щитовидной железы пока сравнительно невелик, но с ним, несомненно, связаны определенные надежды. Пока же результа­ты лечения больных анапластическим раком щитовидной железы плачевны. В наблюдаемой нами группе больных ни один не про­жил 5 лет от начала заболевания. При этом 80% пациентов по­гибли в течение первого года после лечения. Непосредственные причины смерти больных связаны с бурным ростом первичной опухоли. Обычно больные погибают от асфиксии или кровоте­чения из распадающейся опухоли.

Макроскопически анапластический рак щитовидной железы имеет вид плотного бугристого узла больших размеров, прорас­тающего в мышцы шеи, возможно преимущественное поражение одной из долей. Нередко опухоль симметрично поражает все отделы щитовидной железы.

Анапластические карциномы, в отличие от дифференцирован­ных форм рака щитовидной железы, характеризуются ярко выра­женными морфологическими признаками злокачественного рос­та: атипия, клеточный и ядерный полиморфизм, высокая митоти-ческая активность, отчетливые признаки инвазивного роста [12].

В зависимости от преобладания тех или иных клеточных струк­тур по классификации ВОЗ различают следующие варианты ана­пластических карцином: веретено клеточный, гигантоклеточный и мелкоклеточный рак (рис. 23).

270 Глава 15



В Г

Рис. 23. Низкодифференцированный рак щитовидной железы. Окраска гематоксилином-эозином.

а — веретеноклеточный вариант, х500; б — крупноклеточный вариант, х500; в — мелкоклеточный вариант, х200; г — мелкоклеточный рак ин­фильтрирует мышцу, х550.

Глава 16


СОЧЕТАНИЕ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ДРУГИМИ ОПУХОЛЯМИ

Вопрос о первично-множественных злокачественных опухолях становится все более актуальным'. Число первично-множествен­ных новообразований растет. Особенно часты множественные гор-монозависимые опухоли у женщин [10, 68]. Рост числа полинеоп-лазий объясняется несколькими обстоятельствами. Современные достижения хирургического и комбинированного лечения злока­чественных опухолей позволили заметно увеличить продолжитель­ность жизни онкологических больных, и таким образом возросла потенциальная возможность возникновения и клинического про­явления новой опухоли. Благодаря усовершенствованию методов диагностики и диспансерному наблюдению улучшились возмож­ности выявления метахронных опухолей. Наконец, возросла об­щая заболеваемость гормонозависимыми опухолями органов реп­родуктивной системы женщин.

Среди факторов, предрасполагающих к развитию полинео-плазии, необходимо отметить эндокринно-метаболические нару­шения (расстройства жирового и углеводного обмена), законо­мерно возникающие по мере старения и обозначенные как синд­ром канкрофилии [10, 29, 30], генетические дефекты, роль которых установлена в отношении синдрома МЭН [19, 25, 35], а также воз­можный отсроченный канцерогенный эффект лучевого и комби­нированного лечения первой опухоли (см. главу 11).

В последние годы внимание исследователей привлекают син­дром множественных эндокринных неоплазий. Синдром МЭН-II включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромо-цитому и опухоли или гиперплазию паратиреоидных желез (см. главу 14). Но если сочетание медуллярного рака щитовидной железы с другими злокачественными опухолями явление зако­номерное, то при других дифференцированных тиреоидных кар-



272 Глава 16

циномах подобное сочетание наблюдается сравнительно ред­ко [47, 79].

По данным литературы, частота первично-множественных зло­качественных опухолей с локализацией одной из них в щитовид­ной железе колеблется от 0,62% до 17% [68]. Следует отметить, что большинство авторов сообщают только факт сочетания рака щитовидной железы со злокачественными опухолями другой ло­кализации, но не делают попытки объяснить этот факт.

Среди 1089 больных, которые лечились по поводу рака щито­видной железы, у 70 (6,4%) были синхронные или метахронные злокачественные опухоли другой локализации. Первично-множе­ственные опухоли наблюдались у 65 из 849 женщин (7,6%) и у 5 из 240 мужчин (2,0%) в возрасте от 8 до 80 лет. Анализ этой группы больных позволяет выявить некоторые закономерности возникновения первично-множественных опухолей, по крайней мере в части случаев.

Наиболее частым было сочетание рака щитовидной и молоч­ной желез. Такая комбинация злокачественных новообразований наблюдалась у 33 из 65 (50%) женщин с первично-множествен­ными опухолями. Аналогичные данные приводятся в литера­туре. Е. Ron и соавт. [145] обобщили материал Connecticut Tumor Registry и установили, что среди 1487 больных раком щитовидной железы вторая опухоль развилась у 97 (8,5%) пациентов, в том числе у 34 (3,5%) больных был рак молоч­ной железы. Таким образом, у больных раком щитовидной железы наиболее частой второй опухолью был рак молочной железы. Из 36 542 больных раком молочной железы вторая опухоль развилась у 3147 (8,6%) пациенток, в том числе рак щитовидной железы у 24 (менее 1%). Авторы приходят к вы­воду, что, независимо от последовательности развития опухо­лей (рак молочной железы — рак щитовидной железы — рак молочной железы), наибольший риск развития второй карци­номы у женщин старше 40 лет.

Подобное сочетание злокачественных опухолей, несомненно, не является случайным. По мнению ряда исследователей, при зло­качественных опухолях молочной и щитовидной желез возмож­ны сходные эндокринно-метаболические нарушения, что объяс­няется прежде всего общей регуляцией этих органов [10, 29]. Известно, что тиреотропин и пролактин имеют общий рилизинг-

Сочетание рака щитовидной железы с другими опухолями 273

гормон. Выявлена линейная зависимость между концентрацией тиреотропина и пролактина. Поэтому можно представить себе, что нарушение центрального звена регуляции создает благоприятный фон для развития опухолей щитовидной и молочной желез.

A. Loeser (1954) впервые отметил связь между раком молоч­ной железы и тенденцией к гипотиреозу.

Нарушение функции щитовидной железы играет особенно важ­ную роль в патогенезе рака молочной железы у молодых женщин (до 35 лет). Эта зависимость настолько характерна, что выделе­на особая патогенетическая форма рака молочной железы — ти-реоидная форма [10].

Как показали наши наблюдения, у оперированных по поводу рака щитовидной железы больных (особенно в старшей возраст­ной группе) заместительная терапия тиреоидными гормонами не всегда позволяет снизить концентрацию ТТГ в крови. Стойкий высокий уровень ТТГ и пролактина является неблагоприятным фактором, который может сыграть определенную роль в разви­тии рака молочной железы.

Анализ сведений о больных, страдавших первично-множествен­ным раком щитовидной и молочной желез, показывает, что груп­па эта очень неоднородна. В зависимости от последовательности выявления опухолей обеих локализаций, можно выделить два ва­рианта:



  1. синхронные первично-множественные опухоли (9 боль­ных - 27%);

  2. метахронные первично-множественные опухоли (24 боль­ных - 73%).

У 9 больных первой опухолью был рак щитовидной железы, а у 24 — молочной железы.

Почти все больные, оперированные по поводу синхронно раз­вившихся карцином щитовидной и молочной желез, были в глу­бокой менопаузе. Средний возраст их составил 60 лет. Толь­ко одна больная в этой группе была в возрасте 42 лет. Таким образом, практически все женщины с синхронными карцино­мами щитовидной и молочной желез находились в том возра­сте, который рассматривается как фактор риска в отношении опухолей обеих локализаций.

При метахронном развитии новообразований интервал между выявлением первой и последующих опухолей колебался от 5 до

274 Глава 16

24 лет. Средний возраст женщин, у которых первой опухолью был рак молочной железы, составил 47 лет, а в группе первоначально леченных по поводу рака щитовидной железы — 49 лет.

Обращает на себя внимание тот факт, что у 7 из 24 больных, впервые обратившихся в НИИ онкологии по поводу рака молоч­ной железы, в комплекс лечебных мероприятий входила лучевая терапия (с облучением надключичных зон). Естественно считать, что рак щитовидной железы, развившийся у этих пациенток в от­даленные сроки после лечения по поводу карциномы молочной железы (через И, 16 и 24 года), является радиоиндуцированным.

Вторым по частоте было сочетание рака щитовидной железы с опухолями репродуктивных органов (табл. 8).

Как видно из табл. 8, опухоли репродуктивных органов на­блюдались у 18 (27,6%) из 65 женщин с первично-множествен­ными карциномами. У 10 из этих женщин первая опухоль лока­лизовалась в щитовидной железе. Только 20% больных этой груп­пы к моменту выявления первой злокачественной опухоли были в возрасте до 40 лет, а остальные 80% пациенток находились в ме­нопаузе, т. е. в том возрасте, для которого характерно учащение опухолей репродуктивных органов всех локализаций.

У 8 больных возникновению рака щитовидной железы пред­шествовала лучевая терапия, проводившаяся по поводу опухолей головы и шеи (рак нижней губы, носоглотки, злокачественная лим-фома). Если прибавить к этой группе 7 больных, получавших лу­чевую терапию по поводу рака молочной железы, то всего было 15 (23%) радиоиндуцированных злокачественных опухолей щи­товидной железы.



Таблица 8 Опухоли репродуктивных органов у больных раком щитовидной железы

Локализация опухоли

Число больных

Эндометрий

8

Шейка матки

2

Яичники

6

Вульва

2

Всего

18

Сочетание рака щитовидной железы с другими опухолями 275

К сожалению, у большинства больных лучевая терапия про­водилась в других лечебных учреждениях, и мы не всегда распо­лагаем сведениями о режиме и суммарной дозе облучения. Од­нако известно, что эпителий щитовидной железы чрезвычайно чув­ствителен к ионизирующей радиации, а диапазон доз, способных индуцировать опухоль, очень велик (см. главу 11). По данным Ю. И. Москалева и В. Л. Стрельцовой [61], дозы от 0,065 до 12,5 Гр способны индуцировать опухоль щитовидной железы. По­этому сам факт облучения области головы и шеи позволяет гово­рить о возможности развития индуцированной карциномы щито­видной железы.

Особенно примечателен тот факт, что все 5 мужчин с первич­но-множественными опухолями имели метахронные радиоинду-цированные карциномы щитовидной железы и в прошлом подвер­гались лучевой терапии по поводу рака нижней губы (3 больных), лимфогранулематоза и астроцитомы головного мозга. Интервал между лучевой терапией по поводу опухолей головы и шеи и опе­рацией по поводу рака щитовидной железы колебался от 5 до 30 лет и составил в среднем 16,5 лет.

К радиоиндуцированным новообразованиям мы отнесли и 2 наблюдения рака пищевода у женщин, перенесших экстирпацию щитовидной железы с последующей лучевой терапией, которая ос­ложнилась тяжелым лучевым эзофагитом и лейкопенией. У них соответственно через 7 и 5 лет после лечения развилась картина рака пищевода. Обе больные погибли. На аутопсии признаков рецидива рака щитовидной железы не обнаружено. Возможность развития рака пищевода и рака щитовидной железы у больных, подвергшихся облучению области шеи, описана в литературе.

Наконец, последнюю группу составили всего 4 женщины, у ко­торых вторая опухоль развилась вне репродуктивной системы: рак толстой кишки (1); меланома кожи (1); злокачественная лимфома (1); рак желудка (1).

Оценивая в целом группу женщин с первично-множественны­ми злокачественными опухолями, можно отметить следующее. У 78,4% пациенток было сочетание опухолей гормонопродуциру-ющих или гормонозависимых органов. Это позволяет рассмат­ривать больных, страдающих или излеченных от опухоли одного из этих органов, как группу риска в отношении опухоли другой локализации в той же системе органов.



276 Глава 16

Наиболее неблагоприятным прогностическим моментом в отно­шении возможности развития рака щитовидной железы у ранее ле­ченных по поводу опухолей женщин является облучение области головы и шеи. Сюда относятся и больные раком молочной желе­зы, которым проводилось облучение шейно-надключичных зон.

Вероятность первичномножественных опухолей эндокринно-за-висимых органов выше у больных старшей возрастной группы. Это обстоятельство можно объяснить с позиции «гипоталамической концепции» В. М. Дильмана [29]. По мнению В. М. Дильмана, повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к регулирующему действию периферических эндокрин­ных желез является одной из причин возрастного патологического состояния, включающего развитие злокачественных опухолей. Яркой иллюстрацией этой мысли может быть следующее наблюдение.

Больная М., 33 лет, поступила в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова в августе 1967 г. по поводу опухоли левой молоч­ной железы. 12.08.67 г. произведена левосторонняя мастэктомия по Холстеду. Гистологическое заключение: скиррозиый рак. Через год обнаружен узел в левой доле щитовидной железы, который рас­ценивался как аденома. 15.11.68 г. выполнена левосторонняя ге-митиреоидэктомия. Гистологическое заключение: солидный рак с амилоидозом стромы. После операции начата гормонотерапия тиреоидином.

При очередном осмотре в январе 1971 г. обнаружены плотные увеличенные лимфатические узлы на боковой поверхности шеи слева. 04.03.71 г. произведена радикальная шейная лимфаденэк-томия. Гистологическое заключение: метастазы солидного рака с амилоидозом стромы.

В июне 1978 г. больная заметила втяжеиие правого соска. Ос­мотрена в поликлинике НИИ онкологии, диагностирована карци­нома правой молочной железы. После предоперационного курса лучевой терапии (суммарная очаговая доза 20 Гр) 12.07.78 г. про­изведена радикальная правосторонняя мастэктомия по Холстеду. Гистологическое заключение: скиррозиый рак. После операции получила 2 курса химиотерапии.

Летом 1982 г. появились кровянистые выделения из влагалища. Диагностирована карцинома тела матки. 13.08.82 г. произведена экстирпация матки с придатками. Гистологическое заключение: аде-нокарципома без метастазов в лимфатических узлах. После опера­ции начата гормонотерапия прогестипами (оксипрогестерона кап-роиат).

Сочетание рака щитовидной железы с другими опухолями 277

Таким образом, на протяжении 15 лет у больной развились ме-тахронный билатеральный рак молочных желез, рак щитовидной железы и карцинома эндометрия. Все эти опухоли являются эн-докринозависимыми. Следовательно, в данном конкретном наблю­дении есть все основания полагать, что в основе возникновения множественных метахронно развившихся злокачественных ново­образований лежат какие-то общие эндокринно-метаболические на­рушения.

Примечательно также удивительно благоприятное клиническое течение множественных карцином, каждая из которых может быть источником генерализации процесса. Это наблюдение свидетельству­ет также о том, как важно своевременно диагностировать множе­ственные метахронные опухоли и проводить их адекватное лече­ние.

Абсолютное большинство больных с первично-множественны­ми опухолями имели высокодифференцированный рак щитовид­ной железы. Среди радиоиндуцированных опухолей высокодиф-ференцированные карциномы составили 80% (табл. 9).

Как отмечено выше, нами выделено 3 патогенетических вари­анта папиллярного рака щитовидной железы, отличающиеся тем­пом роста и прогнозом. В анализируемой группе больных не было ни одного случая метастатического варианта опухоли. Этот факт примечателен, поскольку метастатический вариант папиллярного рака самый благоприятный в прогностическом отношении и наблю­дается преимущественно у молодых женщин. В 76% наблюдений было локальный вариант опухоли, прогностически наименее бла­гоприятный, чаще наблюдающийся у женщин старше 40 лет.



Таблица 9 Морфологическое строение опухолей щитовидной железы у больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями

Рак щитовидной железы

Число больных (%)

Папиллярный рак

44 (63,0)

Фолликулярный рак

20 (28,5)

Солидный рак

5 (8,5)

Анапластический рак

1

Всего

70(100)

278 Глава 16

Вопрос о прогнозе при первично-множественных новообразо­ваниях представляет большой интерес с теоретических позиций и с чисто практической точки зрения. Существует мнение о том, что множественность опухолей не является отягощающим фак­тором и результаты лечения их не хуже, чем при аналогичных солитарных новообразованиях [68]. Оценить результаты лечения множественных злокачественных опухолей бывает непросто. Тот факт, что между лечением первой злокачественной опухоли и рас­познаванием последующих новообразований проходит 15-20 лет, убедительно свидетельствует об успешном лечении первой опу­холи. В таких случаях судьба больного зависит от характера и стадии второго и последующих новообразований. Результаты же лечения этих вторичных опухолей определяются, в первую оче­редь, их своевременной диагностикой.

У 47% женщин с первично-множественными опухолями первым новообразованием был дифференцированный рак щитовидной же­лезы. Из этих больных б умерли от генерализации второй злока­чественной опухоли. Надо заметить, что неблагоприятный результат лечения второй злокачественной опухоли в ряде случаев связан не столько с ее фатальным течением, сколько с неправильной трак­товкой имеющихся клинических симптомов и поздней диагностикой. Так, обеим больным, у которых развился радиоиндуцированный рак пищевода, при жизни не был поставлен правильный диагноз. Все клинические проявления расценивались как рецидив рака щито­видной железы с прорастанием стенки пищевода.

К сожалению, клинические проявления, связанные с ростом но­вой опухоли, часто расцениваются врачом как проявления про-грессирования первого новообразования (рецидив или метаста­зы). Естественно, что в таких случаях часто назначается только симптоматическая терапия или неадекватное противоопухолевое лечение и упускается время для выполнения радикального опе­ративного вмешательства. Убедительным примером является следующее наблюдение.

Больная К., 30 лет. В январе 1970 г. диагностирован лимфогра­нулематоз (смешанноклеточпый вариант), IV 6 стадия. В онколо­гическом диспансере по месту жительства больной проведен курс рентгенотерапии (суммарная очаговая доза на левую шейно-над-ключиную область 34 Гр, левую подмышечную — 34 Гр) и курс химиотерапии. В июне 1970 г. госпитализирована в НИИ онколо-

Сочетание рака щитовидной железы с другими опухолями 279

гии. Проведен курс полихимиотерапии с хорошим эффектом. В ав­густе 1973 г. проведен профилактический курс химиотерапии. До 1985 г. — стойкая ремиссия.

В феврале 1985 г. больная заметила узел на шее слева, в верх­ней трети. В онкологическом диспансере этот узел расценен как рецидив заболевания. Проведен курс лучевой терапии (телегамма-терапия). Получила на боковую поверхность шеи справа 30,15 Гр и слева — 40, 15 Гр. Начат курс химиотерапии, который пришлось прекратить из-за лейкопении. Эффекта от проведенной терапии не получено.

В ноябре 1985 г. с предположительным диагнозом «рецидив лимфогранулематоза» госпитализирована в НИИ онкологии. Со­стояние удовлетворительное. Справа кпереди от грудиноключич-но-сосцевидпой мышцы определяется плотный гладкий узел 3x2 см. Щитовидная железа небольшая, в проекции верхнего полюса ле­вой доли неотчетливо определяется уплотнение (около 0,5 см). Другие группы периферических лимфатических узлов не опреде­ляются. Высказано предположение о том, что у больной радиоин-дуцироваиный рак щитовидной железы с метастазами в лимфати­ческие узлы шеи слева. Пункционная биопсия лимфатического узла подтвердила этот диагноз. 6.11.85 г. произведена субтотальная резекция щитовидной железы (оставлен верхний полюс правой доли) и фасциалыю-футлярное иссечение клетчатки шеи слева. Гистоло­гическое заключение: папиллярный рак щитовидной железы с ме­тастазами в лимфоузлах шеи.

Это наблюдение поучительно. После длительной ремиссии у больной появился единственный узел на шее и не было ника­ких других признаков рецидива лимфогранулематоза. Локали­зация и консистенция узла были не характерны для системного процесса. В такой ситуации, несомненно, было ошибкой начинать повторный курс лучевой терапии и химиотерапию, не имея мор­фологической верификации процесса.

Таким образом, данные литературы и наши наблюдения убе­дительно свидетельствуют об увеличении числа первично-множе­ственных опухолей с локализацией одной из них в щитовидной железе. Этот рост происходит, прежде всего, за счет множествен­ных гормонозависимых опухолей у женщин и за счет радиоин-дуцированных карцином. Патогенетический подход к изучению первично-множественных злокачественных опухолей позволяет более осмысленно подходить к формированию «групп риска» возникновения эндокриннозависимых и индуцированных ново-

280 Глава 16

образований и существенно меняет представление об организа­ции диспансерного наблюдения за онкологическими больными, подвергнутыми радикальному лечению (111 клиническая группа). В задачу такого наблюдения входит не только оценка проведен­ного лечения (диагностика и лечение рецидива и метастазов, а также поздних послеоперационных и лучевых осложнений), но и целенаправленное выявление метахронных опухолей, возможность возникновения и локализацию которых часто можно прогнози­ровать. Так, например, больные раком молочной железы, злокаче­ственными лимфомами, опухолями ЛОР-органов, лечение кото­рых включало облучение области шеи, надключичных областей, представляют собой группу риска в отношении рака щитовидной железы. В процессе диспансерного наблюдения за этими боль­ными необходимо учитывать возможность развития радиоинду-цированного рака щитовидной железы.

В группе больных, у которых злокачественная опухоль возникла на фоне выраженных расстройств гомеостатической эндокринной регуляции (синдром канкрофилии), в процессе диспансерного наблюдения возможна попытка коррекции этих метаболических нарушений с целью профилактики развития полинеоплазий. Первые результаты такой метаболической реабилитации весьма обнадежи­вают [30].


Каталог: index.files -> book -> Endokrinologija
book -> Руководство для врачей (2-е изд.). Спб: Издательство «Питер», 2000. 288 с.
book -> Книга предназначена для психиатров и специалистов смежных дисциплин
book -> Книга для тех, Кто боится. Чего бы то ни было. Кого бы то ни было. Это книга для тех, Кому надоело бояться
book -> Кристин Хармел Как переспать с кинозвездой
book -> Бернард Вербер Муравьи Муравьи – 1
book -> Указатель симптомов и синдромов Аберкромби синдром
book -> Бернард Вербер Последний секрет
book -> Антацидные средства антисекреторные средства конкурентные антагонисты гормонов и гормональные препараты


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   18




База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2020
обратиться к администрации

    Главная страница